对癌作战 MCTL®多靶点抗肿瘤药物研发进行时

　　中新网石家庄2月20日电 (鲁达 高红超 郝烨)新冠肺炎大流行，引起人类对自身健康前所未有的关注。面对“同一个敌人”，全世界短时间内动员了强大力量，以创纪录的速度开发和测试急需的新冠疫苗。在去年底美国《科学》杂志公布的“2020年十大科学突破”榜单上，新冠疫苗位列首位。

　　在人间作恶的另一个阴险狡诈的“共同敌人”还有癌症。只不过，它的历史长达数千年。人类与这个“恐怖之君”的斗争也持续了千年。

　　在河北省石家庄市高新技术产业开发区，有一家名为博海生物的高新技术企业，科研人员们正做着攻克这项“世界难题”的工作。

　　虽然他们的行事风格如其办公楼的灰色外表一般低调，但多年来所获得的成果和产品在业内形成重大影响。其中，MCTL®多靶点抗肿瘤药物取得重大进展。据介绍，MCTL是针对一系列药物注册的商标，全称为Multi-targetCytotoxicTLymphocyte(多靶点细胞毒性T淋巴细胞)。

　　癌症发病日趋年轻化

　　今年2月4日是世界癌症日。就在前一天，43岁的音乐人赵英俊因罹患癌症医治无效去世。

　　也许有人不知道他是谁，但他创作的音乐作品《大王叫我来巡山》一定非常耳熟。《大王叫我来巡山》是赵英俊参演的电影《万万没想到》的片尾曲，曾火遍大街小巷。

　　作为曾为《缝纫机乐队》《人再囧途之泰囧》《煎饼侠》等电影创作知名歌曲的音乐人，其突然去世让很多人震惊的同时，再次引出癌症发病日趋年轻化这一令人深感沉重的话题。

　　去年12月，一名叫赵上上的女孩儿死于肺癌，年仅25岁。她曾是B站知名的Up主，在网络上有个广为人知的名字“卡夫卡松饼君”。她上传到网上的视频中总是面带笑容，其乐观积极面对癌症的样子，却被很多人质疑“装病”。

　　“我们身边的肿瘤患者越来越多，并且越来越年轻化。”博海生物新药注册部耿经理对此有深切感受，她曾接触过一位患者，三十多岁就患上乳腺癌，孩子还没断奶，人已经不在了，令人不胜唏嘘。

　　癌症年轻化，正逐渐成为一个不争的事实。一则全国肿瘤登记中心的数据显示，2000年，20岁到39岁的年轻人每10万人有大约40个人查出肿瘤，2013年，这个数字增加到70个，13年间上升80%。

　　世界卫生组织国际癌症研究机构数据显示，2020年全球新发癌症病例1929万例。其中中国新发癌症457万人，占全球23.7%。由于中国是世界第一人口大国，癌症新发人数远超其他国家。

　　“罹患癌症的人越来越多，但是，我们针对癌症的有效治疗手段太少了。”耿经理曾在医院目睹很多患者经历癌痛，忍受不了就去喊医生，“医生也很郁闷，没有办法，很无奈。”

　　赵上上癌细胞复发并在后背长大，压迫到神经，她曾形容那种疼痛如同背部装了块钢板，“然后有人在一天当中随机拆钢板。”

　　北京协和医院肿瘤科医生邵亚娟此前接受中新网记者采访时提到，一位临终患者的孩子才两岁，这位妈妈总跟邵亚娟说，特别想念孩子，“我说我觉得你要不就回去。”邵亚娟说，当这位妈妈从医生那里得到病治不好的肯定答案时，嚎啕大哭。面对这些患者，邵亚娟也时常忍不住崩溃大哭。

　　2020年12月发布的《中国居民营养与慢性病状况报告(2020年)》显示，居民癌症发病率为293.9/10万，仍呈上升趋势。从癌症生存率看，中国癌症5年生存率在近十年来已从30.9%上升到40.5%，提高了将近10个百分点，但与发达国家相比仍有差距。

　　在“留给这个世界的最后一篇小作文”里，赵英俊不无遗憾地写道，“经过两年多艰苦卓绝的战斗，还是输给了癌症，没办法，对手太强大。”

　　“一二线治疗失败的癌症患者的生存期能延长三个月，临床上就很知足了。”耿经理说，即便再有钱，有钱也买不了命，更何况，每个肿瘤患者背后都有一个心力交瘁的家庭，而有的家庭还有两个肿瘤患者。

　　攻克癌症，寻找癌症“解药”，无论对于医疗工作者，还是药品研发者来说，都具有一种天然的使命感。

　　“二十年磨一剑”

　　外科手术、放射治疗和药物治疗是肿瘤治疗三大手段。最近这些年，除传统的化学药物治疗外，分子靶向治疗、免疫治疗也得到快速发展。

　　博海生物科研团队所研发的领域正是分子靶向治疗与免疫治疗，研发方向聚焦在多靶点抗肿瘤药物。

　　“目前，国际上治疗肿瘤比较好的药物就是靶向药。”博海生物董事长兼首席科学家李彬说。

　　“靶向治疗”顾名思义是使合适的抗癌药物瞄准癌细胞上的分子靶点，实施“精准打击”，从而杀伤癌细胞的独特治疗方法。

　　与传统的“杀敌一千，自损八百”的放化疗不同，靶向治疗是一种概念全新的治疗手段。

　　2018年，《我不是药神》热映，让过去鲜为人知的高价抗癌救命药“格列卫”受到大量关注。

　　“格列卫”全称为甲磺酸伊马替尼片，是世界上第一个上市的靶向药物。

　　“但是，已经上市的靶向药单一靶点居多。”李彬说，其临床效果距离大夫、患者、患者家属的期望依然相距甚远。

　　药效不佳的原因在于，癌细胞会进化出新的基因和功能，躲避药物对它的袭击，对药物产生耐药性，这就是为什么直到现在肿瘤依然没有什么特别好的治疗方法的原因。

　　如果增加药物靶点，是不是可以提高药物对狡猾的癌细胞的打击面，从而提高疗效呢？

　　基于此种考虑，早在20年前，李彬及其团队就定下多靶点药物上游和前沿技术的研发方向，并以“二十年磨一剑”的劲头展开工作。

　　事实上，增加药物靶点这个设想并不是李彬他们第一个想到的。李彬说，关键问题在于，如果想找到更多肿瘤标志性的蛋白很难，不仅时间长、发现几率低、投入也大，出成果的几率随之变小。

　　“社会上许多人是有功利心的，希望用最短的时间出成果。”李彬说，一个科学家在其有生之年，真正能出成绩的时间也就三四十年，如果他选择一个项目，却不知道能不能做成，那么这种研发周期长、投入大、失败风险高的项目，很少有科学家愿意做。

　　“我们确立了这个方向，就没想过短期之内获得成果。”李彬说。

　　“心苦”的科研人员

　　李彬毕业于军医大学临床医学专业，研究方向是肿瘤免疫学。在其办公室的书柜里，码满了肿瘤学、免疫学内容的厚厚书籍。

　　在负责质谱数据采集与分析工程师的眼里，李彬是“学术大牛”，好学，“没架子”，在其带领下，工作氛围非常活跃。

　　该公司五楼质谱仪中心，每台质谱仪都价值数百万元。工程师们笑称“一入质谱深似海”，从量大而庞杂的数据里提取有价值的信息是他们的主要工作。

　　为维持公司运转，他们除做研发外，还向大专院校、科研院所、全国各地医院提供外包技术服务，从中所获收益继续投入研发，并将其样本建立了标本库。

　　研发中心加班最为频繁。研发经理纪经理说，有些实验是不能停的，节假日也要过来值班。

　　采访当天，纪经理身穿白大褂，外表干练，说话却很温柔。

　　“干我们这行，是‘心苦’而不是‘辛苦’。”纪经理坦承，研发工作耗费脑力心力，他们时常因实验长期出不来结果而焦虑、失眠，有时会忍不住发发牢骚。

　　但一顿牢骚之后，她还是会忘我地投入工作。纪经理笑着说，自己属于越挫越勇的性格，一旦决定做，就一定要做成。

　　正是在日复一日的枯燥工作中，他们收集了将近30万例临床标本，并从中筛选出3万例符合临床病例诊断标准的肿瘤组织标本。

　　在这些标本中，研发团队真正想要的是具有高度特异性的肿瘤特异性多肽抗原，他们将之称为“靶标”。迄今他们已开发出19种常见肿瘤的300多种靶标。

　　“肿瘤特异性多肽抗原”是医学专用术语，由肿瘤细胞本身产生，是反映肿瘤存在和生长的一类物质。

　　300多种靶标组成了一个具有较大规模的靶标库。李彬说，这些靶标具有成药性，符合国家药典和《中国生物制品规程》。

　　靶标库除承担抗癌新药研发使命外，还具有肿瘤早筛、辅助诊断和指导个体化治疗的功能。

　　李彬介绍，通过采集患者5ml外周血，检测患者血清中阳性靶标数目及种类，能判断肿瘤发生发展情况，辅助医生临床诊断，尤其对于临床疑似肿瘤但是无法确诊的患者，可以给临床医生提供一定依据。目前该成果已转化为创新产品，并获得NMPA注册证、医疗机构执业许可证及物价批文。

　　针对有阳性靶标检出的肿瘤患者，根据检测结果，还可通过定制其自身敏感的集群靶标，实现个体化治疗。

　　实验结果振奋人心

　　无论是肿瘤早筛、辅助诊断还是抗癌新药研发，靶标库所有功能的实现都基于MCTL(Multi-targetCytotoxicTLymphocyte)蛋白质组学肿瘤多靶点诊断治疗一体化的理论。

　　最初，很多专家并不认可他们的研究，认为是“吹牛”，不可能实现。反而是国外专家最先认可这一理论创新。

　　作为斯坦福大学客座教授，李彬曾将这些研究成果介绍给外国专家，“他们首先对我们发现这么多靶标感到惊讶，进而表示愿意深度合作。”

　　在该公司二楼，一进走廊就能够看到5位国外专家的照片印在墙上的展板上。专家们的来头都不小，其中两位是诺贝尔奖获得者。

　　2017年4月，博海生物建立河北省首家诺奖工作站。其学术专家委员会由两名诺奖获得者及六名外籍院士组成。专业涵盖肿瘤学、药学、生物技术及AI大数据等领域。专家分别来自伯克利加州大学、斯坦福大学转化医学中心、曼彻斯特大学、杜克大学等国际著名大学和研究机构。

　　2017年5月，斯坦福大学转化医学中心博海生物联合研发中心成立。2018年11月，博海生物在美国硅谷与斯坦福大学也设立了联合研发中心。

　　“目前，国际上开发抗癌新药非常难，开发成功就更不容易了。中国的大部分新药是美国开发完成上市后，再拿到中国来申报，这是一类新药但不是原创药。”李彬说，他们研发的多靶点抗肿瘤药物是原研药，包含十几个品种，其结构、工艺等受专利保护，符合药典，几个产品具备了新药申报的基本条件，这是创新点所在。

　　目前，针对晚期非小细胞肺癌患者研发的多靶点抗肿瘤新药正在天津市肿瘤医院进行研究者发起的标准临床试验。

　　药物临床试验是验证药物在人体内安全性和有效性的唯一方法，也是新药研发中资金和时间投入最多的环节。

　　该试验出具的阶段性报告显示，自2019年3月开始，共入组21例病人，目前已有15例完成评价，总体治疗有效率达66%，而一般药物总体有效率为20%到30%左右。

　　这个实验结果无疑是振奋人心的。

　　把癌症变成慢性病

　　药物研发常常被看作一个从实验室到临床的线性过程，但现实往往要曲折迂回得多，有着更多不确定性。

　　“新药研发，每一步都有风险。”耿经理表示，不管做什么样的前期研究，都没办法在大规模推广时和前期数据一致，一旦产生大的出入，这个药即便已经上市也会被召回。

　　“每一步都很难”，耿经理感慨地说。

　　研发投入不足、缺乏耐心和长远目标，造成我国抗癌新药研发创新能力欠佳。根据专业咨询公司IQVIA的数据，2012年至2016年期间，在全球上市的55种抗癌药里，中国只有4种，低于美国的46种，甚至低于印度和土耳其。

　　目前，在靶向药、生物制药，以及免疫疗法方面，基本被进口药垄断。

　　2018年5月1日起，我国对进口抗癌药实施进口零关税。但让人无奈的是，进口抗癌药虽然免税，价格还是很高，国内一些家庭依然支付不起。

　　耿经理说，把药价降下来，也是他们研发新药的目的之一。

　　如果说抗癌是一场战争，每一位癌症患者，都在用各自的方式为生命做最后的努力。

　　“送你一朵小红花/开在你心底最深的泥沙/奖励你能感受/每个命运的挣扎……”去年12月，癌症题材电影《送你一朵小红花》上映，赵英俊创作及演唱了电影同名主题曲。近期该电影票房已突破13亿。

　　赵英俊去世后，多位明星好友曾发文怀念与其相识的种种点滴。张靓颖在悼文中提到，赵英俊是吃完止疼药在家录的《送你一朵小红花》。

　　对研发人员来说，抗癌之路则是一场与新药的赛跑。

　　广东省人民医院副院长、肺癌专家吴一龙在接受媒体采访时表示，如果有50%的癌症患者，能存活5年以上，癌症就可以变成一种慢性病。

　　“让癌可控，让爱延长。”打开博海生物公司网站，这8个字首先映入眼帘。“把癌症变成慢性病，实现带瘤生存就是我们研发抗癌新药的终极目标。”李彬说。(完)